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梁广教授课题组在《Clinical and Translational Medicine》发表研究成果

发布时间: 2022- 03- 30 09: 31浏览次数:

2022年3月28日,网球比分药学院梁广教授课题组在Clinical and Translational Medicine(IF = 11.49)上正式发表了题为“MD2 deficiency prevents high-fat diet-induced AMPK suppression and lipid accumulation through regulating TBK1 in non-alcoholic fatty liver disease”的研究论文(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35343085/),首次揭示并深入阐明了天然免疫中的重要调控蛋白---髓样分化蛋白2(MD2)在非酒精性脂肪肝发生发展的作用和具体分子机制。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)主要指肥胖引起的肝脏脂肪过度堆积而引起的肝脏病变,它是以肝细胞脂肪变性和肝纤维化为基本特征的临床病理综合征。近年来,随着人们饮食结构和生活方式的改变,营养过剩导致多种“富贵病”(包括NAFLD)的患病率逐年上升,并且患病年龄日趋提前。虽然NAFLD早期仅表现为单纯性脂肪肝,但如果任由其发展,往后可向脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化、甚至肝癌方向进展。

课题组长期从事慢性炎症分子机制研究和抗炎药理学研究,近年来已相继阐明了MD2蛋白在心血管疾病中介导慢性炎症发生的作用。本研究中,课题组首先发现MD2在脂肪肝病人和NAFLD小鼠肝脏中高表达,且小鼠全身敲除MD2可以显著缓解高脂饮食诱导的NAFLD。课题组通过骨髓移植实验发现,肝细胞MD2在NAFLD的脂质代谢紊乱中也发挥了重要作用,提示肝细胞MD2在其经典的天然免疫调节功能之外,可能介导脂质代谢信号通路。RNA-seq和生物信息学分析的结果提示肝细胞MD2可以调控AMPK/SREBP1信号轴介导肝细胞的脂质代谢。深入的机制研究发现,饱和脂肪酸激活肝细胞MD2后,促进TBK1磷酸化,后者负性调控AMPK磷酸化,导致肝细胞脂质代谢紊乱和脂质堆积。同时,巨噬细胞中的MD2也可以通过上调TNF-α等炎症因子间接激活肝细胞TBK1、抑制AMPK活性。MD2从调控脂质代谢紊乱和慢性炎症两个方向促进脂肪肝进展。本研究首次发现天然免疫重要蛋白MD2可以在肝细胞中调控AMPK脂质代谢通路,诠释了MD2介导NAFLD进展的分子机制,提出了MD2可以作为防治NAFLD的有效靶点。

梁广教授课题组提出的MD2介导非酒精性脂肪肝进展的机制示意图

Clinical and Translational Medicine, 2022, 12 (3): e777