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楼建林研究员团队从遗传和表观遗传学角度揭示六价铬毒性效应的最新研究成果

发布时间: 2021- 12- 14 11: 37浏览次数:

2021年,网球比分公共卫生学院楼建林研究员团队在Environmental International杂志连续在线发表了两篇题为“Genome wide profiling of miRNAs relevant to the DNA damage response induced by hexavalent chromium exposure (DDR-related miRNAs in response to Cr (VI) exposure)”和“Environmentally induced ribosomal DNA (rDNA) instability in human cells and populations exposed to hexavalent chromium [Cr (VI)]”的研究论文。研究成果从遗传基因和表观遗传学角度,分别报道了六价铬暴露对职业人群miRNA表达谱和rDNA拷贝数的影响及其影响因素,并在体外实验中进一步验证六价铬致miRNA表达谱改变和rDNA拷贝数变异的效应及可能的机制。

六价铬主要用于含铬金属及合金的焊接、电镀、制革、色素、染料、催化剂等的生产和使用。全球约有百万工人正在接触六价铬的场所中工作,我国的铬盐产量位居世界第一。长期吸入六价铬会导致患肺癌和消化道癌的风险明显升高,尤其与肺癌的发病率和死亡率呈很强的正相关。国际癌症研究机构(IARC)已将含有六价铬的化合物确定为人类Ⅰ类致癌物六价铬暴露所致肺癌也已被列入中国《职业病分类和目录》。但六价铬的毒性机制和致癌机制至今仍未明确。

楼建林团队研究发现六价铬诱导的DNA损伤介导了六价铬的大部分细胞毒性和遗传毒性,因此团队以DNA损伤作为切入点,研究发现六价铬通过特异性miRNA调控DNA损伤反应,DNA损伤可以激活DNA损伤反应的一系列信号通路,而DNA损伤修复不完全或不准确会导致基因组的不稳定,最终导致癌症。

团队通过全基因组miRNAs测序发现miRNAs可能在六价铬暴露诱发导的DNA损伤修复中起重要作用。通过筛选差异表达基因并进一步在体外细胞和人群实验中进行验证,其中miR-148a-3p、miR-21-5p和miR-221-3p与六价铬暴露诱导的DNA损伤反应密切相关。六价铬暴露可致职业人群血液基因组rDNA拷贝数升高,且与血铬浓度呈正相关,在体外实验中亦存在浓度效应关系,且去毒后修复过程呈先升高后降低至正常水平的动态变化规律。相对于单拷贝DNA而言,低分子量DNA中的rDNA丰度比高分子量基因组DNA中的要高得多,但六价铬暴露只诱导高分子量rDNA的扩增。团队进一步研究了在整个发育过程中暴露于六价铬的成年果蝇中rDNA拷贝数变化,观察到暴露于六价铬的果蝇其rDNA拷贝数显著增加,且扩增的幅度在连续几代暴露后变得更加明显。与人类细胞实验结果相一致的是,通过将暴露的果蝇转移到常规食物中产卵来去除六价铬暴露,可使rDNA拷贝数在一代时间内恢复到正常水平。六价铬暴露对HMy2.CIR细胞转录组的影响亦呈动态变化关系,差异表达的mRNA主要参与p53信号转导相关DNA损伤反应及核糖体生物合成等。

这些研究发现揭示了miRNAs在六价铬诱导的DNA损伤反应中发挥重要作用,rDNA拷贝数变异参与DNA损伤修复过程,可能与六价铬所致肺癌的发生发展密切相关,为六价铬致癌分子机制及其生物标志物的探索奠定了基础。目前,miRNAs和rDNA拷贝数的潜在生物学功能和分子调控机制还在进一步研究中。

团队PI介绍

楼建林研究员,2007年毕业于浙江大学,获博士学位,2007-2009浙江大学博士后,2015年美国哈佛大学访问学者。现任浙江省预防医学会劳动卫生与职业病专业委员会主任委员、中华预防医学会劳动卫生与职业病专业委员会常务委员、中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会副主任委员、中国毒理学会青年委员会常务委员,国家重点研发计划、国家自然基金项目和省自然基金评审专家,《Environmental Research》等20余杂志审稿人。目前已主持国家重点研发计划、国家基金、省基金、省重大专项等多项,发表论文100余篇,其中SCI收录论文60余篇,获省部级二等奖和厅局级一等奖各1项,获国家发明专利3项,入选浙江省高校创新领军人才、卫生高层次创新人才等人才培养计划。



作者: 冯玲芳
信息来源: 公共卫生学院(卫生学研究所、职业病防治研究所)